L’occhio rappresenta un organo delicato e sofisticato: è soggetto a diverse patologie che richiedono specifiche strategie di somministrazione in funzione della sua anatomia. Le preparazioni oftalmiche possono essere somministrate sulla superficie anteriore dell'occhio, per via intraoculare, perioculare o associate a dispositivi oftalmici.
Mentre le somministrazioni intraoculari e perioculari avvengono tramite iniezioni per trattare malattie e condizioni principalmente del segmento posteriore dell'occhio, la somministrazione topica è il principale metodo di somministrazione di farmaci al segmento anteriore.
I farmaci somministrati per via topica sotto forma di soluzioni, sospensioni, emulsioni, gel e unguenti sono le formulazioni oftalmiche più comuni sul mercato, soprattutto per la loro facilità di produzione, il basso costo e i bassi effetti collaterali. In base alla natura del farmaco, ossia idrosolubile o liposolubile, è possibile selezionare la specifica forma di somministrazione.
Non sorprende quindi che oltre il 90% di queste formulazioni topiche sia costituito da colliri: essi risultano non invasivi e di facile somministrazione che migliorano la compliance del paziente.
Tuttavia, i principali svantaggi dell'instillazione di gocce sono il breve tempo di permanenza e scarsi biodisponibilità e assorbimento: solo circa il 20% della dose originale rimane nel segmento pre-corneale dell'occhio, a causa della significativa perdita di farmaco pre-corneale attraverso l'ammiccamento, la lacrimazione e l'eliminazione sistemica.
Per questo motivo, un aumento del tempo di ritenzione e una maggiore permeazione corneale sono necessari per un'efficace distribuzione del farmaco nell’occhio. Nel corso dell’articolo verranno illustrate alcune strategie per migliorare la somministrazione di farmaci in sede oculare attraverso l’utilizzo di forme liquide.
Anatomia dell’occhio e principali patologie oculari
Per comprendere al meglio i meccanismi e le necessità che sottendono alla somministrazione dei farmaci per patologie oculari, è utile riassumere brevemente l’anatomia dell’occhio umano, un organo delicato e sofisticato caratterizzato da anatomia e fisiologia peculiari: è composto da una camera anteriore ed una posteriore.
La parte anteriore è composta da un film lacrimale, cornea, pupilla, cristallino e corpo ciliare. La cornea è la parte più anteriore dell'occhio e convoglia e focalizza la luce all'interno dell'occhio: è divisa in epitelio, stroma ed endotelio.
L'epitelio è costituito da alcuni strati di cellule saldamente connesse, mentre lo stroma rappresenta uno strato compatto a base acquosa. Infine, l'endotelio preserva la trasparenza della cornea.
L'iride è la parte colorata dell'occhio e controlla la quantità di luce che penetra: la zona scura al centro dell'iride si chiama pupilla e cambia dimensione in base alla luce disponibile. Il cristallino è una porzione trasparente che focalizza la luce sulla retina. Il segmento posteriore è composto da congiuntiva, sclera, coroide, retina, corpo vitreo e nervo ottico.
La congiuntiva è una delicata membrana trasparente che riveste l'interno delle palpebre e protegge la superficie frontale della sclera. È una membrana mucosa composta da tre strati: un epitelio esterno, una sostanza propria che racchiude nervi, vasi linfatici e sanguigni e uno strato di sottomucosa collegato alla sclera. La sclera è una porzione continua della cornea.
È composta da collagene e mucopolisaccaridi. La coroide è uno strato vascolare che si trova tra la retina e la sclera. La retina è una sottile pellicola di tessuto composta da cellule nervose e gliali che ricopre la parte posteriore dell'occhio.
Produce impulsi elettrici che vengono trasmessi attraverso il nervo ottico al cervello. Tra il cristallino e la retina si trova l'umor vitreo, un tessuto connettivo gelatinoso, trasparente e privo di vascolarizzazione: è composto per il 99,9% da acqua, acido ialuronico, ioni e collagene.
Principali patologie oculari
In generale, la qualità della vita è significativamente influenzata dalla compromissione visiva derivante da varie patologie.
La cataratta è la principale causa di perdita della vista in tutto il mondo: circa il 40-60% dei casi di cecità nel mondo è causato proprio da complicanze di questa patologia.
La cataratta può essere definita come una progressiva perdita di trasparenza del cristallino, la lente naturale dell’occhio che consente di mettere a fuoco, e provoca un offuscamento visivo: i fattori di rischio includono l'esposizione ai raggi UV, il diabete, una cattiva alimentazione, la predisposizione genetica e il fumo.
Oggi, la rimozione chirurgica del cristallino opaco è il trattamento di scelta. Tuttavia, l'impiego precoce di un agente anti-cataratta può ridurre al minimo la necessità di un intervento chirurgico: esempi di agenti anti-cataratta includono curcumina, lanosterolo, resveratrolo e metformina, ossia antiossidanti multifunzionali con capacità di neutralizzazione dei radicali liberi e di chelazione.
Anche il glaucoma è una nota neuropatia ottica di tipo cronico: si presenta inizialmente con una visione offuscata che progredisce fino alla cecità irreversibile nella fase avanzata. La cecità da glaucoma è causata da un lento deterioramento dell'assone del nervo ottico e della morte delle cellule gangliari retiniche.
Normalmente l'occhio produce e drena continuamente un liquido chiamato umor acqueo: nell'umore acqueo sono presenti numerosi enzimi antiossidanti, come la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi i cui livelli diminuiscono con l'invecchiamento, alterando questo sistema di drenaggio con conseguente aumento della pressione intraoculare e danneggiamento delle fibre del nervo ottico.
I farmaci anti-glaucoma aiutano a regolare la formazione o il drenaggio dell'umore acqueo. Numerosi studi sono stati pubblicati per migliorare il trattamento del glaucoma: i fattori di rischio includono età, etnia, diabete, genetica o presenza di miopia.
Si stima che l'incidenza mondiale di questa patologia si attesti a 112 milioni di persone entro il 2040.
Un’altra delle principali cause di perdita della vista nei paesi sviluppati e che affligge milioni di persone nel mondo, stimate in 288 milioni nel 2040, è la degenerazione maculare senile: si tratta di una patologia degenerativa multifattoriale che interessa il segmento posteriore dell'occhio.
L'angiogenesi irregolare nell'epitelio retinico è la caratteristica principale della degenerazione maculare senile e provoca la formazione di depositi gialli sotto la retina, atrofia e distacco della membrana di Bruch, sottile strato che separa la retina dal tessuto vascolare. I fattori di rischio includono l'invecchiamento, il fumo, una cattiva alimentazione, l'ipertensione e la sedentarietà.
Ad oggi non esiste una cura per la degenerazione maculare senile, ma la sua progressione può essere rallentata da farmaci appropriati.
Altre patologie oculari frequenti
Altre tipologie di patologie oculari includono la retinopatia diabetica, il retinoblastoma, la congiuntivite e la cheratite fungina.
La congiuntivite è generalmente il disturbo oculare più frequente: si tratta di un'infiammazione del tessuto congiuntivale e colpisce persone di tutte le età, razze e generi.
A seconda della causa, può essere classificata in infettiva o non infettiva: la congiuntivite infettiva è causata da un'infezione microbica, mentre la congiuntivite non infettiva è causata da allergeni e irritanti. I sintomi della congiuntivite includono arrossamento oculare, fastidio agli occhi, lacrimazione ed aumento delle secrezioni oculari. I trattamenti della congiuntivite includono la somministrazione topica di agenti antimicrobici o antinfiammatori a seconda della causa scatenante.
Principali ostacoli al delivery di farmaci a livello oculare
Data la peculiare anatomia dell’occhio, nell’ambito del trattamento delle patologie che possono colpirlo, risulta fondamentale capire quali sono i principali ostacoli alla somministrazione: le principali barriere che un farmaco deve superare, certo variabili in base al tipo di terapia, risultano la barriera pre-corneale, corneale e quella sanguigno-oculare.
A livello della barriera pre-corneale, è doveroso accennare al sacco congiuntivale, un sito anatomico costituito da una piccola cavità nella palpebra inferiore dove la congiuntiva palpebrale e quella bulbare si incontrano: nell’uomo, la capacità massima del sacco congiuntivale è di 30 μL.
La sua capacità può essere ridotta dal movimento della palpebra inferiore così come dall'infiammazione o da una risposta allergica dell'occhio. Poiché l'attività di qualsiasi farmaco è direttamente correlata al suo tempo di permanenza e alla sua concentrazione, la scarsa capacità del sacco congiuntivale riduce la concentrazione del farmaco nell’occhio e quindi la sua attività terapeutica.
Inoltre, il continuo ricambio del liquido lacrimale, che contribuisce a mantenere l'idratazione oculare e impedisce a patogeni e polvere di depositarsi sull'occhio, comporta il drenaggio della soluzione oculare somministrata e rappresenta un ostacolo importante nella regione pre-corneale: la perdita di farmaco dal liquido lacrimale può verificarsi quindi a causa della lacrimazione, del drenaggio della soluzione e dell'assorbimento non produttivo nella congiuntiva.
Per mantenere un'efficace attività del farmaco, è necessario prolungare il tempo di permanenza della formula somministrata, il che può essere ottenuto attraverso diversi meccanismi.
Formulazioni oftalmiche: vie di somministrazione
A seconda della patologia da trattare, a livello oculare è possibile individuare diverse vie di somministrazione.
E’ possibile ricorrere ad iniezioni localizzate in differenti zone dell’occhio: esistono infatti iniezioni intracamerali, che prevedono l'iniezione di antibiotici direttamente nel segmento anteriore del bulbo oculare o nella cavità vitreale; vengono eseguite solitamente dopo un intervento di cataratta per evitare l'endoftalmite causata da un contagio dell'occhio che può verificarsi dopo l’intervento.
L'iniezione intravitreale, invece, consiste nella somministrazione di farmaci per iniezione nel corpo vitreo, situato vicino alla retina nella parte posteriore dell'occhio.
Le iniezioni iuxtasclerali, ossia a ridosso della sclera, vengono utilizzate per il trattamento di alcuni disturbi della parte posteriore dell'occhio che non possono essere gestiti tramite la via topica convenzionale.
Sono ad esempio utilizzate per il trattamento dei traumi e delle patologie correlate al diabete. In specifici trattamenti di patologie oculari come glaucoma e degenerazione maculare senile, la somministrazione per iniezione consente di ottenere un rilascio controllato del farmaco anche fino a 6 mesi.
Altri tipi di iniezione a livello oculare includono la via retrobulbare, che prevede l’inserimento di un ago attraverso la palpebra e la fascia orbitale per somministrare il farmaco dietro il bulbo oculare e l’iniezione subcongiuntivale, spesso utilizzata nei casi di penetrazione del farmaco molto bassa nella parte anteriore dell'occhio dopo la somministrazione topica.
Tuttavia, l’applicazione topica risulta la via più comune per la somministrazione di farmaci oculari, rappresentando oltre il 95% dei prodotti oculari presenti in commercio.
Si tratta di un tipo di applicazione non invasiva, ma presenta bassa biodisponibilità, a volte anche inferiore al 5%, a causa dell'insufficiente permeazione corneale e del breve tempo di permanenza.
Inoltre, la biodisponibilità è ridotta dal drenaggio lacrimale, dai movimenti e dall'ingresso nella circolazione sistemica attraverso la via nasolacrimale.
La somministrazione topica richiede somministrazioni frequenti e ad alta concentrazione, che potrebbero causare gravi effetti collaterali ed una scarsa aderenza del paziente alla terapia.
Prodotti oftalmici: principali forme di dosaggio
Oltre alla via di somministrazione, nello sviluppo di adeguate terapie oculari è importante considerare anche le forme di dosaggio più idonee: in linea generale, le principali forme di dosaggio comprendono quelle liquide, semisolide, solide o miste.
Per quanto riguarda le forme di dosaggio liquide, è possibile individuare forme come colliri, sospensioni ed emulsioni.
I colliri rappresentano oltre il 95% dei prodotti oftalmici commercializzati: essi rilasciano il farmaco nella parte anteriore dell'occhio e risultano di facile somministrazione e dalla minima invasività.
Tuttavia, i loro svantaggi includono il basso tempo di ritenzione, a volte inferiore a 5 minuti, la scarsa biodisponibilità e i gravi effetti collaterali derivanti dalla frequente somministrazione di alte concentrazioni.
Le sospensioni oculari rappresentano dispersioni di farmaci idrofobici in un solvente acquoso: mostrano una maggior permanenza grazie alla ritenzione del farmaco nel sacco congiuntivale; la dimensione delle particelle, la solubilità e la velocità di dissoluzione nel fluido lacrimale sono estremamente importanti durante il processo di sviluppo.
Gli svantaggi delle sospensioni oculari, oltre ad una scarsa stabilità, comprendono una possibile visione offuscata dopo la somministrazione.
Infine, le emulsioni, ossia sistemi bifasici stabilizzati da emulsionanti biocompatibili, offrono importanti vantaggi come la possibilità di veicolare farmaci idrofobici: in genere, emulsioni di tipo olio in acqua risultano meno irritanti per l'occhio, garantendo un tempo di contatto e una biodisponibilità maggiori.
I sistemi semisolidi includono gel e unguenti oftalmici. I gel oftalmici sono caratterizzati da un contenuto elevato di acqua: grazie alla loro viscosità, presentano un tempo di ritenzione e una biodisponibilità migliorati.
Tuttavia, sebbene i gel contengano una grande quantità di acqua, potrebbero comunque causare visione offuscata.
Per la loro preparazione possono essere utilizzati diversi polimeri, come l'acido poliacrilico, gli acidi acrilici, l'idrossipropilmetilcellulosa e la carbossimetilcellulosa.
Gli unguenti oftalmici sono forme farmaceutiche semisolide contenenti vaselina bianca e olio minerale: vengono somministrati sulla palpebra inferiore solo prima di coricarsi, a causa della loro interferenza con la vista. Essendo anidri, rappresentano una buona scelta per i farmaci lipofili e sensibili all'umidità e mostrano un tempo di ritenzione e una biodisponibilità maggiori rispetto alle soluzioni.
Le forme di dosaggio solide comprendono polveri oculari, somministrate per iniezione dopo loro ricostituzione, inserti oculari, ottenuti tramite polimeri biodegradabili e caratterizzati da elevato tempo di permanenza e scarsi effetti collaterali, e lenti a contatto terapeutiche, caratterizzate da un contatto ravvicinato con la cornea ed elevata biodisponibilità.
Le forme di dosaggio miste, infine, sono rappresentate da gel in situ, soluzioni polimeriche a bassa viscosità che convertono in gel pseudoplastici quando entrano in contatto con il fluido lacrimale. La transizione della viscosità può avvenire grazie a variazioni di temperatura, forza ionica o pH.
Nuovi approcci per il miglioramento del delivery oculare
Per migliorare la somministrazione e quindi l’efficacia di prodotti per le patologie oculari, è possibile agire sulla permeabilità corneale, modificando ad esempio i componenti della membrana o interrompendo le giunzioni strette epiteliali attraverso tensioattivi o potenziatori di permeazione, o sul tempo di ritenzione del farmaco sempre a livello della cornea.
In particolare, la seconda opzione risulta molto interessante e prevede l’utilizzo di eccipienti come polimeri che aumentano la viscosità del prodotto quando vengono in contatto con la superficie oculare: ciò consente di mantenere una bassa viscosità della soluzione prima della somministrazione ed in seguito la formazione di un gel che permane in contatto con l’occhio per un tempo maggiore rispetto alla soluzione con un aumento della ritenzione e dell’efficacia del farmaco.
Polimeri termosensibili per applicazione oculare
Una delle problematiche maggiori di farmaci o medical device in forma liquida riguarda la possibilità di un loro colaggio rispetto al sito di applicazione: questo potrebbe ridurre il tempo di contatto tra il prodotto e la zona da trattare, riducendo l’efficacia della terapia.
Ciò avviene, per esempio, quando vengono applicati prodotti oftalmici, come colliri dedicati al trattamento di patologie o infezioni a carico della zona oculare, oppure spray nasali, o ancora, prodotti per il trattamento della cavità orale.
Le terapie che prevedono l’uso di prodotti liquidi devono poter aderire adeguatamente per ottimizzare il contatto tra la zona da trattare e i principi attivi: ciò significa disporre di eccipienti adeguati in grado di rallentare il drenaggio del prodotto a causa della bassa viscosità, migliorare la permanenza del farmaco ed ottimizzarne la biodisponibilità.
Una soluzione interessante è la possibilità di formulare con sistemi di “in situ gelling”, che permettano di ottenere prodotti liquidi a temperatura ambiente ma in grado di gelificare alla temperatura corporea: i polimeri della gamma ExpertGel® rappresentano la soluzione ideale.
ExpertGel®: polimeri termosensibili di ultima generazione
Questa particolare tipologia di polimeri termosensibili, idrosolubili e non ionici, sfrutta la presenza di specifici building block: a temperatura ambiente, queste materie prime risultano in forma lineare, ma quando la temperatura sale, si innesca un processo di micellizzazione che, all’aumentare della temperatura, sfocia nella creazione di micelle impaccate.
Da un punto di vista macroscopico, ciò si traduce in un gel maggiormente viscoso quando si trova a contatto con la superficie corporea.
Questo permette di migliorare notevolmente la compliance del paziente, consentendo una più facile applicazione di prodotti oftalmici, nasali o buccali, contatto prolungato del farmaco con la zona da trattare e, eventualmente, una minor frequenza di somministrazione del medicinale.